автореферат диссертации по философии, специальность ВАК РФ 09.00.02
диссертация на тему: Радиационно-химический синтез функциональных полимеров акрилоилморфолина

Полный текст автореферата диссертации по теме "Радиационно-химический синтез функциональных полимеров акрилоилморфолина"

На правах рукописи

САВИНОВ С^^^аё^-—

Александр Геннадьевич

РАДИАЦИОННО-ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ АКРИЛОИЛМОРФОЛИНА

09.00.02 - химия высоких энергий

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург - 2003

Работа выполнена на кафедре радиационной технологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Персинен Анатолий Александрович Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Нечаев Александр Федорович кандидат химических наук Васильева Инна Васильевна

Ведущее предприятие: производственная фирма ОАО «Пластполимер»

заседании диссертационного совета д ¿¡г.гуоЛО при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 198013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, СПбГТИ (ТУ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Замечания и отзывы по данной работе в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 198013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, СПбГТИ (ТУ), ученый совет.

Автореферат разослан « ^ »_ 2003 года

Защита состоится

года в

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета

Кескинов В. А.

¿оо?

17?о

Актуальность проблемы. Наряду с традиционным направлением радиационной технологии полимеров, связанным со сшиванием и деструкцией полимерных материалов, отверждением полимерных покрытий на различных поверхностях, развиваются новые направления в радиационной химии и технологии высокомолекулярных веществ: исследование и производство различных полимерных трековых мембран, получение биоматериалов с использованием ионизирующего излучения. Одним из актуальных направлений радиационной химии полимеров является синтез гидрофильных полимерных соединений высокой степени чистоты с заранее заданными молекулярно-массовыми характеристиками для нужд фармакологии и медицины.

Такие преимущества метода радиационно-химического синтеза, как высокая чистота получаемых полимеров (ввиду отсутствия инициаторов и катализаторов), возможность вовлекать в процесс «труднополимеризующиеся» мономеры, проводить синтез при комнатных и более низких температурах с одновременной стерилизацией получаемых композиций, обуславливают предпочтительность использования данного подхода для получения полимеров-носителей биологически активных веществ.

К перспективным синтетическим полимерам-носителям могут быть отнесены полимеры на основе акрилоилморфолина (АМ), который по многим своим свойствам подобен М-винилпирролидону (ВП), однако, не так подробно исследован. Высокая биосовместимость и низкая токсичность этих соединений обуславливают поиск новых биоматериалов на их основе, которые могут быть использованы, например, для получения лекарственных веществ направленного транспорта. Однако АМ и ВП не содержат реакционноспособные группы, способные вступать в ковалентное взаимодействие с биологически активными веществами в мягких условиях. Одним из способов функционализации АМ и ВП является их сополимеризация с ненасыщенными карбоновыми кислотами, амидами, эфирами и другими непредельными соединениями. Большие возможности для получения функционализированных сополимеров АМ и ВП с заданными характеристиками предоставляет метод радиационно-химического синтеза. Изучение особенностей радиационной сополимеризации данных гидрофильных мономеров с различными непредельными функциональными соединениями позволит осуществлять направленный синтез полимерных веществ,

перспективных для применения в фармакологии и медицине в качестве полимеров-носителей БАВ.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось исследование влияния условий проведения процесса радиационной полимеризации на выход, состав, структуру и молекулярные характеристики гомополимеров акрилоилморфолина, сополимеров акрилоилморфолина и №винилпирролидона с различными функциональными сомономерами, а также определение оптимальных условий проведения процесса, позволяющих при минимальных дозах у-облучения получать сополимеры с высоким выходом, заранее заданным составом и молекулярными характеристиками.

В связи с этим, были поставлены и решались следующие задачи:

1. Изучить закономерности радиационной гомополимеризации АМ в различных спиртах (метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, н-бутаноле, изобуганоле, деканоле и глицерине).

2. Определить молекулярно-конформационные характеристики гомополимеров акрилоилморфолина.

3. Выявить особенности радиационной сополимеризации АМ с непредельными карбоновыми кислотами, обладающими различной полимеризационной активностью и длиной алкильного радикала (акриловой, 4-пентеновой и ундециленовой кислотами), а также с винилацетатом.

4. Осуществить радиационно-химический синтез сополимеров ВП с труднополимеризуемым соединением - аллил(тио)уксусной кислотой.

5. Показать возможность регулирования характеристик получаемых сополимеров в широком диапазоне; определить факторы, оказывающие доминирующее влияние на степень превращения мономеров, состав, структуру и молекулярные характеристики гомо- и сополимеров АМ и сополимеров ВП

6. Методом радиационно-химического синтеза получить новые гидрофильные сополимеры на основе акрилоилморфолина и №винилпирролидона -потенциальные носители биологически активных веществ.

Научная новизна работы.

1. Впервые проведено систематическое исследование особенностей процесса радиационной гомополимеризации АМ в различных средах.

2. Установлена связь между характеристической вязкостью и молекулярной массой для гомополимера акрилоилморфолина, описываемая уравнением Марка-Куна-Хаувинка, и оценена величина сегмента Куна.

3. Выявлены основные факторы, оказывающие влияние на радиационно-химический синтез сополимеров акрилоилморфолина с ненасыщенными карбоновыми кислотами и винил ацетатом в водно-спиртовых смесях.

4. Впервые методом радиационной полимеризации получены сополимеры 14-винилпирролидона с труднополимеризуемым мономером аллильного тала -аллил(тио)уксусной кислотой.

Практическая значимость работы.

1. Определены оптимальные условия проведения процесса радиационной полимеризации, позволяющие при минимальных дозах у-облучения получать сополимеры с высоким выходом, заранее заданным составом и молекулярными характеристиками.

2. Методом радиационно-химического синтеза получены сополимеры акрилоилморфолина с акриловой, 4-пентеновой, ундециленовой кислотами и винилацетатом, а также сополимеры №винилпирролидона с аллил(тио)уксусной кислотой в широком диапазоне молекулярных масс, с различным содержанием функциональных групп, перспективные для использования в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены на международном симпозиуме «Новые подходы в синтезе полимеров и образования макромолекул» (СПб, 1997); научно-технической конференции аспирантов СПбГТИ (ТУ), посвященной памяти Сычева М.М. (СПб, 1997); Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1998); на 12-ой международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 1998); 7-ой и 10-ой международных конференциях «Физико-химические процессы в неорганических материалах» (Кемерово, 1998, 2001); на научных чтениях, посвященных 80-летию со дня рождения д.х.н., проф. Михальченко Г.А., «Радиационно-химические превращения в неорганических и органических материалах» (СПб, 2000); 1-ой Всероссийской конференции «Прикладные аспект химии высоких энергий» (Москва, 2001); 14-ой Всероссийской конференции Ядерного общества России «Научное обеспечение

безопасного использования ядерных энергетических технологий» (Удомля, 2003). По материалам диссертации опубликовано семь тезисов докладов и три статьи. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов исследования и методов эксперимента, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Материалы диссертации изложены на 152 страницах, проиллюстрированы 29 таблицами и 19 рисунками, в списке цитируемой литературы указано 206 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТА В работе были использованы следующие мономеры: акрилоилморфолин, N-винилпирролидон, акриловая, 4-пентеновая и ундециленовая кислоты, винил ацетат, аллил(тио)уксусная кислота марок <<ХЧ» или «ЧДА» производства отечественных и зарубежных фирм. В качестве растворителей применяли дистиллированную воду, ацетон, этанол, бутанол, деканол, метанол, бензол, глицерин, изопропанол, хлороформ, диэтиловый эфир, диметилформамид; в случае необходимости органические растворители сушили и перегоняли по известным методикам (Райхардт К., 1971).

Радиационно-химический синтез полимеров осуществляли в исследовательской изотопной установке МРХ-у-20 под действием у-иэлучения ^Со (средняя энергия у-квантов 1.25 МэВ (2.0* 10'13 Дж)) при температуре 298±1 К. Радиационную сополимеризацию AM с АК, ПК, УК и ВА проводили в водно-спиртовых смесях, сополимеризацию ВП с АТУК в дистиллированной воде. Для предотвращения реакции гидролиза ВП аллил(тио)уксуснук> кислоту переводили в форму аммиачной соли. Полученный сополимер переводили в карбоксильную форму с использованием ионообменной колонки.

Выход сополимеров устанавливали гравиметрически с использованием аналитических весов BJIA-200-M. Характеристическую вязкость [т|] полученных полимерных веществ измеряли в вискозиметре Убеллоде при Т=298±0.1 К в диметилформамиде и дистиллированной воде (Иванов B.C., 1982). Потенциометрическое титрование карбоксильных групп полимеров проводили на рН-метре Pharmacia РМ-500. Определение молекулярной массы сополимеров ВП-АТУК осуществляли методом гель-проникающей хроматографии на хроматографе Millipore Waters GPS И на колонках TSK-Gel 6000 PW, 3000 PW.

Молекулярные массы М„ и вторые вириальные коэффициенты Аг гомополимеров AM определяли методом светорассеяния на фотогониодиффузометре "Fica" при длине волны падающего вертикально поляризованного света 546 нм в интервале концентраций с -(0.01-1.0)х10"2 г/см3 (Эскин В.Е., 1986). Состав и структура сополимеров установлены методом ЯМР (Эмсли Дж., 1968). Спектры ЯМР исследуемых соединений получены на спетрометрах "Jeol С-60 HL" (рабочая частота 60 Мгц) и "Bruker НХ-270" (частота 270 Мгц). Спектры растворов полимеров записаны в дейтерированном диметилформамиде, дейтерированном хлороформе и дейтерированной воде. Спектры ЯМР на ядрах С13 записаны в дейтерированном диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖД ЕНИЕ Радиационная гомополимеризация акрилоилморфолнна в различных средах С целью установления влияния природы растворителя на параметры радиационной гомополимеризации акрилоилморфолнна был осуществлен синтез полимеров в различных спиртах: метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, н-бутанопе и изобутаноле, деканоле, глицерине - и в бензоле:

СН=СН2 С=0

6

чО

-сн-сн2— с=о

6

о

Было показано, что с увеличением концентрации мономера во всех системах

возрастал выход полимеров (Рис. 1). Данный эффект связан с квазистационарной концентрацией активных центров, образующихся вследствие радиолиза растворителя, и с увеличением вязкости системы, сопровождающейся снижением

диффузионной подвижности макромолекул и уменьшением вероятности обрыва макрорадикалов. Исходная вязкость деканола больше по сравнению с другими спиртами, поэтому во всем интервале концентраций мономера в среде деканола

60 80 ОркГр

Рис. 1. Влияние природы и концентрации мономера на выход (0, мае. %) гомополимеров AM: 1) деканол; 2) бутанол; 3) этанол; 4) изопрпанол; 5) метанол; Dr - 2.5 кГр, Т = 298К

наблюдается больший выход полимеров. В отличие от деканола, в случае этанола, изопропанола и бутанола разность в вязкости растворителя и мономера более заметна, в связи с чем, с повышением концентрации АМ в этих системах их вязкость существенно возрастает, что приводит к более выраженному увеличению выхода полимеров. Нелинейный характер изменения скорости полимеризации объясняется, видимо, гель-эффектом. Более низкие значения выхода и характеристической вязкости для изопропанола обусловлены затрудненной доступностью активного центра радикалов растворителя. Радиационная полимеризация АМ в глицерине протекает еще более эффективно, чем в деканоле. Так, при Оу=2.5 кГр имеет место стопроцентная конверсия мономера практически во всем диапазоне концентраций мономера в исходной смеси. В бензоле, напротив, ^-инициированный синтез ПАМ протекает крайне неактивно вследствие особенностей взаимодействия у-излучения с ароматическими соединениями. При Ву=15 кГр обнаруживаются незначительные количества олигомерных продуктов.

В дальнейшем на примере гомополимеризации акрилоилморфолина в пропиловом и бутиловом спиртах было исследовано, какой эффект на процесс радиационной полимеризации оказывают длина и строение алкильного радикала спирта и присутствие дополнительных реагентов (глицерина и бензола), Табл. 1.

Таблица 1

Зависимость выхода (в) и характеристической вязкости [т|] процесса полимеризации АМ от состава растворителя и строения алкильного радикала

Растворитель 9, мае. % [л], да/г Растворитель 6, мае. % [п]. да/г

Н-пропанол 35 0.29 Н-бутанол 48 0.36

Изопропинол 12 0.19 Изобутанол 14 0.25

Н-пропавол + 5 мае. % глицерина 54 0.36 Н-бутанол+ 5 мае. % глицерина 70 0.41

Н-пропанол+ 5 мае. % бензола 16 0.25 Н-бутанол+ 5 мае. % бензола 25 0.31

Условия: концентрация АМ30 мае. %, доза ^излучения 3.0 кГр, 298 К.

Представленные данные показывают, что в бутаноле полимеризация протекает более активно, чем в пропаноле, аналогичная тенденция проявляется при переходе от изо-формы к линейному алкильному радикалу, что, очевидно, связано с влиянием стерических факторов. Добавляя глицерин и повышая тем

самым вязкость исходной смеси, удавалось увеличить выход полимера с 35 до 54 мае. % и [-л] с 0.29 до 0.36 дл/г в среде н-пропаяола и с 48 до 70 мае. % и с 0.36 до 0.41 длЛ-, соответственно, в среде н-бутанола. Введение бензола приводило к снижению выхода полимера до 16 мае. % и уменьшению [я] до 0.25 дл/г в н-пропаноле и до 25 мае. % и 0.31 дл/г, соответственно, в н-бутаноле. При переходе от линейного к разветвленному строению растворителя характеристическая вязкость полимеров падала (Табл. 2). Таким образом, было продемонстрировано, что изменение природы растворителя наряду с введением определенных количеств дополнительных реагентов позволяет целенаправленно влиять на процесс радиационной полимеризации акрилоилморфолина. Определение молекулярно-конформационных характеристик гоиополимеров акрилоилморфолина методом светорассеяния

Поведение полимерных синтетических соединений в различных жидкостях, в том числе и в биологических, во многом определяется молекулярно-конформационными свойствами полимеров-носителей БАВ. Молекулярные характеристики для 15 образцов ПАМ в 400-кратном интервале изменения ММ были определены методами вискозиметрии и светорассеяния совместно с сотрудниками лаборатории С.И. Кленина (ИВС РАН).

По определенным в ДМФА значениям [/?] и М„ для ПАМ была получена зависимость 1ц[»7] от описываемая во всем интервале М* уравнением Марка-Куна-Хаувинка следующего вида:

[|Д=1.8 Ю"г(А4)067 (1=25°С) (1)

Полученное уравнение характерно для линейных гибких макромолекул в хорошем растворителе.

Для определения сегмента Куна А макромолекулы использовали графическое построение по уравнению Штокмайера-Фиксмана:

0.51 ФоВМ"2шФо (А/Мо)т+0.5\ ФцВА^12 (2) Путем экстраполяции зависимости получена величина в

виде отрезка, отсекаемого на оси ординат. Длину статистического сегмента А вычисляли по соотношению:

А^Ко/Фо)™ Мо/1 (3)

При значении коэффициента Флори Фо=2.51 1023 моль'1, длины проекции мономерного звена ¿=0.252 нм, молекулярной массы мономерного звена ПАМ

Л/о~141 получено значение величины сегмента Куна Л=(2.8±0.2)нм. Вычисленное значение сегмента Куна характерно для гибкоцепных полимеров «подобного» строения. Полученное уравнение Марка-Куна-Хаувинка было нами в дальнейшем использовано для расчетной оценки средневесовой молекулярной массы сополимеров АМ с непредельными карбоновыми кислотами и винилацетатом. Радиационная сополимеризация АМ с ненасыщенными карбоновыми кислотами

Ранее выявленные закономерности были учтены при изучении особенностей процесса радиационной сополимеризации акрилоилморфолина с ненасыщенными карбоновыми кислотами, а именно, акриловой (АК), 4-пентеновой (ПК) и ундециленовой (УК) кислотами:

СН2=СН-СООН СН2=СН-СН2-СН2-СООН СН2=СН-(СН2)8-СООН

АК ПК УК

• отличающимися полимеризационной активностью и длиной алкильного

заместителя. В ходе работы было исследовано влияние поглощенной дозы у-голучения, концентрации сомономеров в растворе и их мольного соотношения на выход,

[л], да/г

1Л 1.0 ол 0.6

0,4

АМ-АК

ам-пк

АМ-УК

4 5

Dn^TP

I 2

Е^кГр

Рис. 2. Влияние поглощенной дозы у-излучения на характеристическую вязкость (а) и РХВ (б) сополимеров АМ-НЮС

АМ/ИКК - 85/15 мол.%; концентрация сомономеров в смеси этанол-вода • 30 мае. %; Т = 298К

характеристическую вязкость и состав сополимеров.

В результате было установлено, что с увеличением поглощенной дозы у-излучения во всех трех системах выход сополимеров возрастал, достигая для АК 91-98 масс. % при дозе 0.75 кГр, для ПК 91-94 мае. % при дозе 1 кГр и для УК 79 мае. % при дозе у-излучения 4.43 кГр. Наибольшую активность в реакции полимеризации проявляла акриловая кислота, 4-пентеновая и ундециленовая кислоты были менее активны, и активность эта последовательно падала в ряду АК>ПК>УК. При этом во всех

и

случаях наблюдалась высокая начальная скорость полимеризации при малых дозах облучения (0.5-2.5 кГр).

С увеличением поглощенной дозы у-излучения характеристическая вязкость, а следовательно, и молекулярная масса сополимеров во всех трех случаях уменьшалась (Рис. 2а), что обусловлено постоянным поступлением активных центров, возникающих при радиолизе растворителя, в результате чего формируется большее количество коротких полимерных цепей. Одновременно наблюдалось возрастание содержания в полимерах менее активных компонентов -ПК и УК, вследствие расходования более активного мономера на начальных стадиях полимеризации я обогащения системы менее активным компонентом. Активность АМ и АК сопоставима, поэтому увеличение поглощенной дозы у-излучения практически не оказывало влияние на состав сополимеров.

Об эффективности использования излучения судили на основании анализа радиационко-химического выхода (РХВ) процесса полимеризации 0„. Высокая эффективность процесса и его цепной характер подтверждаются высокими значениями РХВ. Своих максимальных значений 10.1х104, 6.9х104, 4.1x10" молек./100Эв для АМ-АК, АМ-ПК И АМ-УК, соответственно, радиационно-химический выход достигает при конверсии мономеров 60 - 80 мае. % (Рис. 26). Конверсия мономеров, соответствующая максимуму РХВ, уменьшается от АК к УК, что, очевидно, связано со снижением реакционной способности кислот и относительным обогащением смеси мономеров малоактивным

компонентом.

При изменении концентрации сомономеров в исходной смеси при постоянной поглощенной дозе у-излучения 0.84 кГр и мольном

соотношении АМ/НКК, равным 85/15 ' о 20 40 60 во

мол. %, было установлено, что данный „ _ с> мас- *

Рис. 3. Зависимость характеристической фактор оказывал наибольшее влияние вязкости сополимеров АМ-НКК от

на хавактепистаческио вязкость Гп1 исходной конвдтрации сомономеров. на характеристическую вязкость Ш 0.84кГр,

образующихся сополимеров (Рис. 3), в 298К.

то время как выход полимеров и их состав изменялся незначительно. Данный характер зависимости [т)] от С связан, во-первых, с уменьшением роли

растворителя в процессе полимеризации, а во-вторых, с проявлением вязкостного эффекта. По мере возрастания концентрации мономеров доля активных центров, образованных растворителем, уменьшается, а вязкость системы увеличивается, приводя к понижению скорости диффузии и вероятности рекомбинации растущих макрорадикалов, что, в общем, способствует увеличению ММ полимера. В отличие от системы АМ-АК, в системах АМ-ПК и АМ-УК концентрационный эффект менее выражен вследствие низкой полимеризационной активности функциональных сомономеров.

Определение выхода (в), характеристической вязкости И и состава образующихся сополимеров в зависимости от мольного соотношения сомономеров (а) проводили при постоянной поглощенной дозе у-излучения 0.84 кГр и концентрации сомономеров в водно-этанольной смеси 30 мае. %.

Таблица 2

Зависимость выхода, состава и молекулярно-массовых характеристик

сополимеров АМ-УК от мольного соотношения сомономеров

а, АМ-АК АМ-ПК АМ-УК

мол. % в, М. <Ь в, м. Ч> в, [Л], <Ь

мае. % да/Г мол. % масс. дл/г мол. % мае. % да/г мол.%

%

5 97 0.91 7.2 89 0.68 4.8 75 0.45 2.1

15 92 0/77 15.9 77 0.55 6.8 55 0.36 4.6

25 86 0.70 23.8 58 0.38 9.7 46 0.15 8.8

.35 80 0.60 31.4 42 0.22 14.2 22 0.05 12.6

50 71 0.46 43.5 29 0.10 16.8 3 0.02 15.0

65 62 0.27 54.0 13 0.04 21.5 Олнгомерные продукта

Примечания: а - доля функционального мономера в исходной смеси (мол. %); в -выход сополимера (мае. %); я - характеристическая вязкость сополимера в ДМФА (дл/г); д - содержание функционального мономера в сополимере (мол. %)

Полученные данные (Табл. 2) свидетельствуют о том, что увеличение доли менее активного компонента в системе приводит к уменьшению выхода и характеристической вязкости сополимеров (при этом данный эффект более выражен в случае труднополимеризуемых кислот), а также приводит к возрастанию содержания функционального сомономера в полимере. Таким образом, увеличивая содержание кислот в исходной смеси, можно получать

сополимеры, содержащие до 54 мол. % акриловой кислоты, до 20 мол. % 4-пентеновой кислоты и до 10 -15 мол. % ундециленовой кислоты. Радиационно-химический синтез сополимеров AM и АК в водно-спиртовых растворах: влияние природы растворителя

Учитывая, что на процессы радикальной полимеризации

гидрофильных мономеров сильное воздействие оказывает присутствие воды в реакционных системах, мы на примере сополимеризации AM с АК изучили влияние соотношения этанола и воды на степень превращения полимеров и их ММ характеристики. С увеличением содержания воды в исходной смеси при постоянном соотношении мономеров АМ/АК 85/15 мол.% в интервале поглощенной дозы у-излучения 0.05 - 2.2 кГр наблюдалось увеличение степени превращения мономеров и рост их молекулярной массы, а следовательно, и характеристической вязкости (Рис. 4). Так, при содержании воды в растворителе 75 мае. % уже при D, 0.23 кГр выход сополимера АМ-АК достигал 99 мае. %. В то же время в системе, содержащей 25 мае. % воды и 75 мае. % этанола, доза, при которой выход принимал аналогичные значения, была больше на порядок и составляла 2.2 кГр (Рис. 4). При максимальных значениях выхода сополимеров смеси характеристическая вязкость падала с 1.7 дл/г для системы, содержащей 75 мае. % воды, до 0.29 дл/г для системы, содержащей 25 мае. % воды. Полученные результаты указывают на образование более коротких полимерных цепей в концентрированных спиртовых растворах.

Радиационную полимеризацию AM с АК проводили также в растворах различных алифатических спиртов: этаноле, бутаноле, изопропаноле - с целью установления влияния природы растворителя и доли воды в смеси на выход, характеристическую вязкость и состав сополимеров при постоянной поглощенной дозе у-излучения 0.7 кГр и постоянной температуре 298 К, Табл. 3.

6, мае. %

DpKTp

Рис. 4. Влияние состава растворите« и поглощенной дозы у-излученн* на выход сополимеров АМ-АК: 1) НгО/СгН&Н -75/25 мае. %; 2) Н20/СгН50Н -50/50 мае. %; 3) HjO/CjHsOH - 25/75 мае. %. АМ/АК - 85/15 мол. %; концентрация сомономеров в смеси этанол-вода: 30 мае. %,Т = 298К

Таблица 3

Влияние природы растворителя на выход и свойства сополимеров АМ-АК

Вода/спирт, Этанол Изопрпаиол Бутавал

мае. % в, М. Я, в, <1 0, м. ' <Ь

мае. да/г мол. мае. дл/г иол. мае. дл/г мол.

% % % % % %

75/25 99 1.52 16.0 40 1.21 13.9 93 1.85 17.7

50/50 57 0.98 15.5 25 0.59 13.5 59 1.15 16.7

25/75 11 0.73 13.8 олигомеры 21 0.82 16.7

Примечания: в - выход сополимера (мае. %); ц - характеристическая

вязкость сополимера в ДМФА (дл/г); д - содержание функционального мономера в »

сополимере (мол. %)

Из Табл. 3 следует, что самые низкие значения выхода и [т]] сополимеров наблюдались, как и в случае гомополимеризации АМ, в изопропиловом спирте, а при содержании спирта 75 мае. % не удавалось выделить сополимер, что может объясняться экранированием активного центра радикалов растворителя боковыми заместителями. В этаноле и бутаноле полимеризация протекала более активно. При этом, в системах с высоким содержанием воды выход сополимера в случае этанола имел большее значение, чем для системы бутилового спирта, что может быть связано с процессами ассоциатообразования. В то же время в концентрированных спиртовых растворах вследствие вязкостного эффекта становилось более заметным уменьшение степени превращения сополимера в этаноле по сравнению с бутанолом. Таким образом, была продемонстрирована возможность регулирования процесса радиационной полимеризации путем изменения доли воды и природы исходного растворителя.

В результате было показано, что на скорость процесса радиационной сополимеризацин АМ с ненасыщенными юрбоновыми кислотами доминирующее влияние оказывает строение мономерной кислоты, а именно, наличие различных заместителей при двойной связи. Степень превращения мономерс», молекулярную массу и функциональный состав полимеров можно регулировать, изменяя параметры полимеризации: дозу излучения, мольное соотношение мономеров, концентрацию мономеров и природу реакционной среды. Впервые методом радиационно-химического синтеза были получены водорастворимые '

полимеры на основе АМ и ненасыщенных карбоновых кислот, содержащих гидрофобные алкильные заместители, с высоким выходом (60 - 100 мае. %),

высоким содержанием карбоксильных звеньев (4 - 54 мол. %), в широком интервале молекулярных масс (50000 - 1500000). Синтезированные функциональные полимерные соединения, обладающие различным гидрофильно-гидрофобным балансом, перспективны для использования в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ

Сополимеризация акрилоилморфолина с вииилацетатом под действием ионизирующего излучения

С целью расширения круга функционализированных полимерных соединений на основе AM нами была исследована радиационная сополимеризация акрилоилморфолина с вииилацетатом: О

сн2=сн-о-с-сн3

Сополимеризация гидрофильных мономеров, не имеющих собственных функциональных групп, с ВА с последующим гидролизом сложного эфира позволяет вводить в их состав гидроксильные группы.

В ходе эксперимента было установлено, что процесс радиационной полимеризации AM и ВА протекает с достаточно высокой скоростью. Так, при постоянном мольном соотношении мономеров АМ/ВА 85/15 и концентрации сомономеров 30 мае. % уже при дозе 0.6 кГр выход сополимера составляет 72 мае.

%, достигая максимального значения (99 мае. %) при дозе 2.0 кГр. С увеличением концентрации сомономеров в исходной полимеризационной смеси при неизменных дозе у-излучения 0.6 кГр и мольном соотношении сомономеров AM и ВА 85/15 при концентрации сомономеров 10 мае. % выход сополимера составляет 54 мае. %, а при концентрации 60 мае. % - 94 мае. %.

Характеристическая вязкость существенным образом зависит от содержания мономеров в растворе (Рис. 5), при этом при концентрации

О 10 20 30 40 50 60 70 80 С, мае. %

0,04

О 10 20 30 40 50 60 70 80

а, мол. %

Рис. 5. Зависимость [я] сополимеров АМ-ВА от концентрации сомономеров при Dy=0.6 кГр и соотношении АМ/ВА 85/15 (а) и от доли функционального мономера при D,=0.6 кГр и концентрации сомономеров 30 мае. % (6\: Т = 298 К.

мономеров 70 мае. % образуется сшитый продукт. Это обусловлено гель-эффектом, более ярко проявляющимся в концентрированных растворах.

Увеличение доли функционального мономера при постоянной дозе у-излучения 0.6 кГр и концентрации сомономеров 30 мае. % приводит к уменьшению характеристической вязкости. При содержании ВА 5 мол. % [л] составляет 0.65 дл/г, а при концентрации винилацетата 75 мол. % снижается до 0.33 дл/г, что объясняется более низкой полимеризационной активностью ВА по сравнению с AM. Полученные данные показывают, что ВА проявляет достаточно высокую активность в процессе радиационной полимеризации. Посредством изменения поглощенной дозы у-излучения, концентрации сомономеров в растворе, их мольного соотношения, были впервые получены методом РХС сополимеры акрилоилморфолина и винилацетата различного состава (содержание ВА от 4 мол. % до 65 мол. %) и с разной молекулярной массой (48000-600000). Радиационная сополимеризация N-виншширролидона с аллил(тио)уксусной кислотой

В ходе данного исследования была решена задача синтеза сополимера на основе N-винилпирролидона и аллил(тио)уксусной кислоты - малоактивного мономера аллильного типа: СН2=СН2-СН2—S-CH2-COOH

- неспособной образовывать гомо- и сополимеры при вещественном

инициировании процесса.

Было установлено, что с увеличением поглощенной дозы у-излучения с 4 до 30 кГр (при постоянном мольном соотношении мономеров ВПУАТУК 85/15 мол.% и концентрации сомономеров 30 мае. %) выход сополимера увеличивался и достигал 91 мае. % при D,=30 кГр, при этом наблюдался рост содержания аллил(тио)уксусной кислоты с 3.2 до 7.0 мол. % и снижение молекулярной массы полимеров с 13600 до 7500, Рис. 6. Причина наблюдаемого явления заключается, как и в случае сополмеризации AM с малоактивной ундециленовой кислотой, в особенностях процесса полимеризации мономеров с заметно отличающейся активностью.

Mw

Е>*кГр

Рис. 6. Влияние поглощенной дозы у-излучения на средаевесовую молекулярную массу сополимеров ВП-АТУК

ВП/АТУК 85/15 мйя.%; концентрация самономеров 30 мае. %; Т-298К.

С увеличением концентрации мономеров в водном растворе с 10 до 90 мае. % при постоянной поглощенной дозе излучения 15.0 кГр выход и характеристическая вязкость сополимер« увеличиваются незначительно с 77.5 до 84 мае. % и с 0.06 до 0.074 дл/г, соответственно. Относительно слабое влияние концентрации на процесс РП объясняется ингибирующим влиянием АТУК.

Данные, отражающие зависимость выхода, вязкости, молекулярной массы и состава сополимера ВП-АТУК от состава мономерной смеси при ее постоянной концентрации в воде 30 мае. % и при постоянной поглощенной дозе у-излучения 15 кГр, представлены в Табл. 4.

Таблица 4

Зависимость выхода, вязкости молекулярной массы и состава сополимеров ВП-АТУК от соотношения сомономеров

а, мол. % 0, мае. % [Г1]*102»Н20, дя/г ч, мол. %

5 99 13.0 27500 4.94

10 85 8.0 12000 5.15

15 81 6.5 8200 5.61

20 62 5.0 5000 6.04

25 38 3.1 3900 8.18

30 6 - - 9.80

Примечания: а - доля функционального мономера в исходной смеси (мох %); 298 К; М, - средневесовая молекулярная масса полимера (данные ГПХ).

Повышение содержания АТУК в составе исходной смеси приводит к незначительному увеличению содержания функционального мономера в сополимере. Так, при содержании кислоты 30 мол. % в исходной смеси удается получить сополимер, содержащий 9.8 мол. % АТУК, с крайне низким выходом - б мае. %. Вместе с тем, при содержании малоактивного мономера в полимеризуемой смеси 15 мол. % выход составляет уже 81 мае. %, а доля АТУК -5.6 мол %. Характеристическая вязкость и средневесовая молекулярная масса сополимеров ВП-АТУК уменьшаются с ростом доли аллильного мономера. Полученные зависимости выхода и средневесовой молекулярной массы от содержания функционального мономера в исходной смеси являются характерными для мономеров аллильного типа. Это- связано с особенностями поведения аллильных мономеров, склонных к так называемой деградационной передачи цепи за счет отрыва атома Н в а-положении к двойной связи, и

образованию резонанс-стабилизированных радикалов, не способных инициировать полимеризацию.

В результате было установлено, что, изменяя условия радиационно-химического синтеза, можно получать с достаточно высоким выходом (80 - 90 мае. %) сополимеры ВП и АТУК в диапазоне молекулярных масс от 4000 до 27500. Показано, что радиационный метод инициирования позволяет ввести в состав сополимер до 8 мол. % аллильного мономера. Полученные функциональные полимерные соединения содержат карбоксильную группу, а также атом серы в цепи и в перспективе могут быть использованы для наружного применения в виде мазей и суппозиториев и в качестве «мшероблоков» при построении более сложных биологически активных систем. Выводы

1. Исследовано влияние природы и концентрации растворителя на процесс радиационной гомополимеризации акрилоилморфолина. Показано, что на радиационно-химический синтез полимеров оказывают влияние вязкость полимеризуемой системы и строение алкильного радикала растворителя. Установлено, что в присутствии добавок глицерина и бензола активность радиационной полимеризации акрилоилморфолина повышается и снижается, соответственно.

2. Для гомополимеров акрилоилморфолина на основании данных по светорассеянию и вискозиметрии получено уравнение Марка-Куна-Хаувинка, связывающее характеристическую вязкость полимера с молекулярной массой. Установлено, что величина сегмента Куна является типичной для гибкоцепных полимеров.

3. Изучено влияние дозы у-излучения, концентрации мономеров и природы растворителя на закономерности радиационной сополимеризации АМ с акриловой, 4-пентеновой, ундециленовой кислотами. Показано, что реакционная способность уменьшается в ряду АК>ПК>УК, что указывает на стерические и полярные эффекты заместителей у двойной связи функциональных сомономеров.

4. Исследованы особенности сополимеризации акрилоилморфолина и винилацетата под действием ионизирующего излучения. Установлено, что ВА проявляет высокую активность в процессе радиационной полимеризации, что позволяет получать сополимеры с содержанием функционального мономера до 65 мол. %.

I 19

5. Изучены закономерности радиационно-химического синтеза сополимеров N-винилпирролидона с труднополимеризуемым мономером аллильного типа -аллил(тио)уксусной кислотой. Показано, что радиационный метод инициирования

»

позволяет получать сополимеры ВП-АТУК, содержащие до 10 мол. % АТУК, с достаточно высоким выходом (80 - 90 мае. %).

6. Показано, что, изменяя условия процесса радиационной полимеризации, а именно, дозу у-излучения, содержание и соотношение мономеров, природу и концентрацию растворителя, можно осуществлять направленный синтез

' сополимеров AM и ВП с функциональными мономерами с высоким выходом в

широком диапазоне молекулярных характеристик. " 7. Методом радиационно-химического синтеза получены новые гидрофильные

сополимеры на основе акрилоилморфолина и N-винилпирролидона -потенциальные носители биологически активных веществ, содержащие реакционноспособные карбоксильные и сложноэфирные группы. Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Advantages of y-induced polymerization in the synthesis of watersoluble polymère / Ushakova V.N., Kusnetsov D.S., Savinov A.G., Persinen A.A. // Book of abstracts of the International Symposium «New approaches in polymer synthesis and macromolecular formation». - Saint-Petersburg, 1997 - p. 24.

2. Синтез и свойства водорастворимых функциональных полимеров на основе мономеров ряда N-виниламидов / Савинов А.Г., Куксилин Е.В., Кузнецов Д.С., Ушакова В.Н. // Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых

1 «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов,

1998.-с. 310.

3. Радиационная сополимеризация акрилоилморфолина с функциональными мономерами / Савинов А.Г., Кузнецов Д.С., Персинен A.A., Ушакова В.Н. // Тез. докл. 12-ой международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 1998 - ч. 4 - с. 98.

4. Радиационно-химический синтез водорастворимых полимеров » акрилоилморфолина / Савинов А.Г., Кузнецов Д.С., Персинен A.A., Ушакова В.Н. I • // Тез. докл. 7-ой международной конференции «Физико-химические процессы в

неорганических материалах». - Кемерово: НИКАЛС, 1998 -ч. 3.-е. 66. h 5. Радиационно-химический синтез водорастворимых полимеров на основе

виниловых мономеров / Савинов А.Г., Куксилин Е.В., Самарова O.E., Кузнецов Д.С., Персинен A.A., Ушакова В.Н. // Тез. докл. 10-ой международной

Р1790 4 (

конференции «Физико-химические процессы в неорганических материалах», п _ / ! Кемерово: НИКАЛС, 2001 -т. 1.-е. 97-98.

6. Радиационно-химический синтез функциональных полимеров медико- Ж^у , биологического назначения / Ушакова В.Н., Бардецкая O.E., Кузнецов Д.С., ' 1 Куксилин Е.В., Савинов А.Г. // Тез. докл. 1-ой Всероссийской конференции . «Прикладные аспекты химии высокоих энергий». - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2001. - с. 77-78. I

7. Савинов А.Г., Ушакова В Н., Персинен A.A. Синтез и исследование ' молекулярных характеристик сополимеров N-винилпирролидона с i аллил(тио)уксусной кислотой // Высокомолек. Соед. - 2002. - т. 44 В. - № 3. - с. | 520-522. |

8. Синтез гомополимеров на основе акрилоилморфолина и исследование их молекулярно-конформационных характеристик / Киллер А.И., Савинов А.Г., | Валуева C.B., Ушакова В.Н. II Высокомолек. Соед. - 2003. - т. 45 В. - № 3. - с. 100-103.

9. Савинов А.Г., Ушакова В.Н. Изучение процесса радиационной . (»полимеризации акриоилморфолина с непредельными карбоновыми кислотами // . Высокомолек. Соед. - 2003. - т. 45 В. - № 5. - с. 115-118.

10. Галахова Н.В., Савинов А.Г. Влияние процессов ассоциатообразования на радиационную полимеризацию гидрофильных мономеров // Тез. докл. 14-ой Всероссийской конференции Ядерного общества России «Научное обеспечение безопасного использования ядерных энергетических технологий». - Удомля, 2003.-с. 448.

31.10.03 г. Зак. 170-75 РТП Ж «Синтез» Московский пр., 26

1 I

Оглавление научной работы автор диссертации — кандидата химических наук Савинов, Александр Геннадьевич

Список использованных в тексте сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Полимеры медико-биологического назначения

1.1.1 Требования, предъявляемые к полимерам-носителям БАВ

1.1.2 Бионедеградируемые синтетические полимеры-носители на основе полиакрилоилморфолина и поливинилпирролидона

1.1.3 Использование биологически активных производных

ПАМ и ПВП в фармакологии

1.1.4 Применение производных поливинил ацетата в медицине

1.2 Современные представления о процессе радиационной полимеризации

1.2.1 Преимущества и недостатки метода радиационно-химического синтеза полимеров

1.2.2 Влияние дозы и мощности дозы у-излучения на скорость полимеризации, выход и молекулярные характеристики полимеров

1.2.3 Влияние растворителя на процессы радиационной радикальной полимеризации

1.2.4 Побочные эффекты, возникающие в ходе радиационно-инициированной полимеризации гидрофильных мономеров

1.3 Радиационно-химический синтез полимеров на основе акрилоилморфолина и N-винилпирролидона

1.3.1 Закономерности радиационной гомополимеризации акрилоилморфолина и N-винилпирролидона

1.3.2 Радиационная сополимеризация ВП с ненасыщенными карбоновыми кислотами

1.4 Особенности полимеризации аллильных мономеров: преимущества радиационно-химического инициирования

1.5 Теоретические основы исследования молекулярно-конформа-ционных характеристик полимеров методом светорассеяния

2. Объекты исследования и методы эксперимента

2.1 Материалы и реагенты

2.2. Условия облучения и дозиметрия

2.3. Методы синтеза и очистки сополимеров

2.4. Методы исследования сополимеров 58 2.5 Расчет радиационно-химических выходов (РХВ) процесса полимеризации

3. Результаты и обсуждение 61 3.1. Радиационная гомополимеризация акрилоилморфолина в различных средах

3.1.1 Влияние природы растворителя и концентрации мономера на процесс радиационной гомополимеризации акрилоилморфолина

3.1.2 Влияние строения алкильного радикала растворителя и добавок на процесс полимеризации акрилоилморфолина под действием ионизирующего излучения

3.1.3 Определение молекулярно-конформационных характеристик гомополимеров акрилоилморфолина методом светорассеяния

3.2 Радиационная сополимеризация акрилоилморфолина с ненасыщенными карбоновыми кислотами

3.2.1 Влияние поглощенной дозы у-излучения на выход и молекулярно-массовые характеристики сополимеров АМ-АК, АМ-ПК и АМ-УК

3.2.2 Влияние концентрации сомономеров на выход и свойства полученных сополимеров АМ-АК, АМ-ПК и АМ-УК

3.2.3 Влияние состава исходной полимеризационной смеси на эффективность процесса радиационной полимеризации

АМ-АК, АМ-ПК и АМ-УК

3.2.4 Радиационно-химический синтез сополимеров AM и АК в водно- спиртовых растворах: влияние природы и концентрации растворителя

3.3 Сополимеризация акрилоилморфолина с вин ил ацетатом под действием ионизирующего излучения

3.3.1 Влияние условий проведения сополимеризации на выход, состав и характеристическую вязкость сополимеров АМ-ВА

3.3.2 Влияние концентрации и строения спирта на свойства получаемых сополимеров АМ-ВА

3.4 Радиационная сополимеризация N-винилпирролидона с аллил(тио)уксусной кислотой

3.4.1 Влияние поглощенной дозы у-облучения на выход и свойства сополимеров

3.4.2 Влияние концентрации сомономеров на выход и свойства сополимеров

3.4.3 Влияние состава исходной смеси на эффективность процесса радиационной сополимеризации ВП-АТУК

3.5 Анализ структуры сополимеров методом ПМР 121 Выводы 130 Библиографический список использованной литературы

Список использованных в тексте сокращений

ВП N-винилпирролидон

AM Акрилоилморфолин

АК Акриловая кислота

ПК 4-пентеновая кислота

УК Ундециленовая кислота

АТУК Аллил(тио)уксусная кислота

АС Аллиловый спирт

АА Аллиламин

МАК Метакриловая кислота

КК Кротоновая кислота

ИК Итаконовая кислота

АК Аконитовая кислота

В УК Винилуксусная кислота

ПВП Поливинил пирролидон

ПАМ Полиакрилоилморфолин

ПВС Поливиниловый спирт

ПВА Поливинил ацетат

ПВАФ Поливинилацетат фталат

ПЭГ Полиэтиленгликоль

МПЭГ Метоксиполиэтиленгликолъ

2-ГЭМАК 2-гидроксиэтилметакрилат

ДМБАБ Диметилбензил аммоний бромид

ДАК Динитрилазобисизомасляная кислота

БАВ Биологически активные вещества

БАП Биологически активные полимеры

РХВ (G) Радиационно-химический выход

ЯМР Ядерно-магнитный резонанс

ПМР Протонно-магнитный резонанс

ЭПР Электронно-парамагнитный резонанс

11IX Гель-проникающая хромотография

ММР Молекулярно-массовое распределение

ММ Молекулярная масса

Еу Энергия у-излучения (МЭв)

Dy Поглощенная доза у-излучения (кГр)

0 Выход сополимера (мае. %) п Характеристическая вязкость сополимера дл/г) q Содержание функционального сомономера в сополимере (мол. %) С Концентрация сомономеров в исходной полимеризационной смеси (мае. %) а Доля функционального мономера в исходной смеси (мол. %)

Gn Радиационно-химический выход молекул/1 ООэВ)

Mw Средневесовая молекулярная масса полимера

М.д. Миллионные доли

Введение диссертации2003 год, автореферат по философии, Савинов, Александр Геннадьевич

Актуальность проблемы. Наряду с традиционным направлением радиационной технологии полимеров, связанным со сшиванием и деструкцией полимерных материалов, отверждением полимерных покрытий на различных поверхностях, развиваются новые направления в радиационной химии и технологии высокомолекулярных веществ: исследование и производство различных полимерных трековых мембран, получение биоматериалов с использованием ионизирующего излучения. Одним из актуальных направлений радиационной химии полимеров является синтез гидрофильных полимерных соединений высокой степени чистоты с заранее заданными молекулярно-массовыми характеристиками для нужд фармакологии и медицины.

Такие преимущества метода радиационно-химического синтеза как: высокая чистота получаемых полимеров (ввиду отсутствия инициаторов и катализаторов), возможность вовлекать в процесс труднополимеризующиеся» мономеры, проводить синтез при комнатных и более низких температурах с одновременной стерилизацией получаемых композиций - обуславливают предпочтительность использования данного подхода для получения полимеров-носителей биологически активных веществ.

К перспективным синтетическим полимерам-носителям могут быть отнесены полимеры на основе акрилоилморфолина (AM), который по многим своим свойствам подобен N-винилпирролидону (ВП), однако, не так подробно исследован. Высокая биосовместимость и низкая токсичность этих соединений обуславливают поиск новых биоматериалов на их основе, которые могут быть использованы, например, для получения лекарственных веществ направленного транспорта. Однако AM и ВП не содержат реакционноспособные группы, способные вступать в ковалентное взаимодействие с биологически активными веществами в мягких условиях.

Одним из способов функционал из ации AM и ВП является их сополимеризация с ненасыщенными карбоновыми кислотами, амидами, эфирами и другими непредельными соединениями. Большие возможности для получения функционал из ированных сополимеров AM и ВП с заданными характеристиками предоставляет метод радиационно-химического синтеза. Изучение особенностей радиационной сополимеризации данных гидрофильных мономеров с различными непредельными функциональными соединениями позволит осуществлять направленный синтез полимерных веществ, перспективных для применения в фармакологии и медицине в качестве полимеров-носителей БАВ.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось исследование влияния условий проведения процесса радиационной полимеризации на выход, состав, структуру и молекулярные характеристики гомополимеров акрилоилмор ф о лина, сополимеров акрилоилморфолина и N-винилпирролидона с различными функциональными сомономерами, а также определение оптимальных условий проведения процесса, позволяющих при минимальных дозах у-облучения получать сополимеры с высоким выходом, заранее заданным составом и молекулярными характеристиками. В связи с этим, были поставлены и решались следующие задачи:

1. Изучить закономерности радиационной гомополимеризации AM в различных спиртах (метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, н-бутаноле, изобутаноле, деканоле и глицерине).

2. Определить молекулярно-конформационные характеристики гомополимеров акрилоилморфолина.

3. Выявить особенности радиационной сополимеризации AM с непредельными карбоновыми кислотами, обладающими различной полимеризационной активностью и длиной алкильного радикала (акриловой, 4-пентеновой и ундециленовой кислотами), а также с винилацетатом.

4. Осуществить радиационно-химический синтез сополимеров ВП с труднополимеризуемым соединением — аллил(тио)уксусной кислотой.

5. Показать возможность регулирования характеристик получаемых сополимеров в широком диапазоне; определить факторы, оказывающие доминирующее влияние на степень превращения мономеров, состав, структуру и молекулярные характеристики гомо- и сополимеров AM и сополимеров ВП.

6. Методом радиационно-химического синтеза получить новые гидрофильные сополимеры на основе акрилоилморфолина и N-винилпирролидона - потенциальные носители биологически активных веществ.

Научная новизна работы.

1. Впервые проведено систематическое исследование особенностей процесса радиационной гомополимеризации AM в различных средах.

2. Установлена связь между характеристической вязкостью и молекулярной массой для гомополимера акрилоилморфолина, описываемая уравнением Марка-Куна-Хаувинка, и оценена величина сегмента Куна.

3. Выявлены основные факторы, оказывающие влияние на радиационно-химический синтез сополимеров акрилоилморфолина с ненасыщенными карбоновыми кислотами и винил ацетатом в водно-спиртовых смесях.

4. Впервые методом радиационной полимеризации получены сополимеры N-винилпирролидона с труднополимеризуемым мономером аллильного типа — аллил(тио)уксусной кислотой.

Практическая значимость работы.

1. Определены оптимальные условия проведения процесса радиационной полимеризации, позволяющие при минимальных дозах у-облучения получать сополимеры с высоким выходом, заранее заданным составом и молекулярными характеристиками.

2. Методом радиационно-химического синтеза получены сополимеры акрилоилморфолина с акриловой, 4-пентеновой, ундециленовой кислотами и винилацетатом, а также сополимеры N-винилпирролидона с аллил(тио)уксусной кислотой в широком диапазоне молекулярных масс, с различным содержанием функциональных групп, перспективные для использования в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ. и

1. Обзор литературы

Заключение научной работыдиссертация на тему "Радиационно-химический синтез функциональных полимеров акрилоилморфолина"

Выводы

1. Исследовано влияние природы и концентрации растворителя на процесс радиационной гомополимеризации акрилоилморфолина. Показано, что на радиационно-химический синтез полимеров оказывают влияние вязкость полимеризуемой системы и строение алкильного радикала растворителя. Показано, что в присутствии добавок глицерина и бензола, активность радиационной полимеризации акрилоилморфолина повышается и снижается, соответственно.

2. Для гомополимеров акрилоилморфолина на основании данных по светорассеянию и вискозиметрии получено уравнение Марка-Куна-Хаувинка, связывающее характеристическую вязкость полимера с молекулярной массой. Установлено, что величина сегмента Куна является типичной для гибкоцепных полимеров.

3. Изучено влияние дозы у-излучения, концентрации мономеров и природы растворителя на закономерности радиационной сополимеризации AM с акриловой, 4-пентеновой, ундециленовой кислотами. Показано, что реакционная способность уменьшается в ряду АК>ПК>УК, что указывает на стерические и полярные эффекты заместителей у двойной связи функциональных сомономеров.

4. Исследованы особенности сополимеризации акрилоилморфолина и винилацетата под действием ионизирующего излучения. Установлено, что ВА проявляет высокую активность в процессе радиационной полимеризации, что позволяет получать сополимеры с содержанием функционального мономера до 65 мол. %.

5. Изучены закономерности радиационно-химического синтеза сополимеров N-винилпирролидона с труднополимеризуемым мономером аллильного типа - аллил(тио)уксусной кислотой. Показано, что радиационный метод инициирования позволяет получать сополимеры ВП-АТУК, содержащие до 10 мол. % АТУК, с достаточно высоким выходом (80 - 90 мае. %).

6. Показано, что, изменяя условия процесса радиационной полимеризации, а именно, дозу у-излучения, содержание и соотношение мономеров, природу и концентрацию растворителя, можно осуществлять направленный синтез сополимеров AM и ВП с функциональными мономерами с высоким выходом в широком диапазоне молекулярных характеристик.

7. Методом радиационно-химического синтеза получены новые гидрофильные сополимеры на основе акрилоилморфолина и N-винилпирролидона - потенциальные носители биологически активных веществ, содержащие реакционноспособные карбоксильные и сложноэфирные группы.

Список научной литературыСавинов, Александр Геннадьевич, диссертация по теме "Теория научного социализма и коммунизма"

1. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.-296 с.

2. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1986. —296 с.

3. Штильман М.И. Полимеры в биологически активных системах // Сорос, образов. Ж. 1998. - т. 5. - с. 48-54.

4. Кочеткова В.А. Влияние поливинилпирролидона на токсические свойства стрептомицина и мономицина // Антибиотики. — 1970. — т. 15.-е. 71-76.

5. Вишкер П.А., Щуковская П.П., Пальчик Р.И. Распределение и продолжительность пребывания в организме полимерного препарата // Ученые зап. Казан, гос. вет. института им. Н.Э. Баумана, Казань. — 1970. — т. 104.-е. 149-153.

6. Veronese F.M., Morpurgo М. Bioconjugation in pharmaceutical chemistry // Farmaco. -1999. v. 54. - p. 497-516.

7. Monfardini C., Veronese F.M. Stabilization of substances in the circulation // Bioconjugate Chem. 1998. - v. 9. - p. 418-450.

8. Кабанов B.A., Петров JI.B., Хаитов P.M. Итоги науки и техники И Иммунология. 1984. — т. 13. — с. 6-53.

9. Site specific 1:1 opioid:albumin conjugate with in vitro activity and long in vivo duration // Holmes D.L., Thibaudeau K., L'Archeveque В., Milner P.G., Ezrin A.M., Bridon D.P. // Bioconjug. Chem. 2000. - v. 11. - p. 439-444.

10. Kumar V., Yang Т., Yang Y. П. Entrapment of ibuprofen by in-situ complexation between polyvinyl acetate phthalate (PVAP) and polyvinylpyrrolidone (PVP) and development of a chewable tablet formulation //Pharm. Dev. Technol. -2001. v. 6. - p. 71-81.

11. Hulme В., Hardwicke J. Human glomerular permeability to macromolecules in health desease // Clin. Sci. 1968. -v. 34. -p. 515-529.

12. H.Veronese F. Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions // Biomaterials. 2001. - v. 22. - p. 405-417.

13. Ультразвуковая деструкция поли-Ы-винилпирролидона / Мягченков ВА., Крикуненко О.В., Юнусов О.А., Ушакова В.Н., Лелюх А.И., Панарин Е.Ф. // ДАН СССР. -1992. -т. 324. с. 826-829.

14. Autoantibodies and monoclonal antibodies in the purification and molecular characterization of neurotransmitter receptors / Fraser C.M., Greguski R., Eddy В.,Venter J. C. //J. Cell Biochem. 1983. - v. 21. -p. 219-231.

15. Панарин Е.Ф., Ушакова B.H. Сополимеры N-винилпирролидона как носители биологически активных веществ // Сб. статей «Полимеры медицинского назначения» М.: ИНХС АН СССР, 1988.-е. 66-95.

16. Kopecek J., Sprincl., Lim D. New types of synthetic in fusion solutions // J. Biomed. Mater. Res. 1973. - v. 7. - p. 179-191.

17. Marshall J.J., Humpreys J.D., Abramson S.L. Attachment of carbohydrate to enzymes increases their circulation lifetime // FEBS Lett. 1977. — v. 83. - p. 249-252.

18. Wileman Т., Bennet M., Lilleynan J. Potential use of an asparaginase-dextran conjugate in acute lymphoblastic leukemia // J. Pharm. Pharmacol. 1983. - v. 35.-p. 762-765.

19. Wong К., Cleland L.G., Poznansky M.J. Enhanced anti-inflammatory effect and reduced immunogenicity of bovin liver superoxide dismutase by conjugation with homologous albumin // Agent Action. 1980. - v. 10. - p. 231-239.

20. Кирш Ю.Э. Поли-М-винилпирролидон и другие Поли-1Ч-виниламиды. -М.: Наука, 1998.-228 с.

21. Link W., F.G.M. Vogel. PVP -a versatile speciality polymer // Polymer News.- 1987. v. 12.-p. 232-237.

22. Haaf F., Sanner A., Straub F. Polymers of N-vinylpirrolidone: synthesis, characterization and use // Polymer J. 1985. - v. 17. — p. 143-152.

23. Кирш Ю.Э. N-виниламиды: синтез, физико-химические свойства и особенности радикальной полимеризации // Высокомолек. соед. — 1993. — т. 35 Б.-с. 98-103.

24. Сополимеризации мономеров, образующих комплексы протонодонорным-акцепторным взаимодействием их функциональных групп / Наджимутдинов Ш., Тураев А.С., Усманов Х.У., и др. // ДАН СССР. -1976. т. 226. - с. 1113-1117.

25. Chapiro A., Shmitt N. Hydrogel preparation by radiolysis of poly-1-vinylimidazole solutions in the presence of a monomer // Europ. Polym. J. — 1997.-v. 33.-p. 1353-1364.

26. Кабанов B.A., Топчиев Д.А. Полимеризация ионизирующихся мономеров. -М.: Наука, 1975.-225 с.

27. Артыков Ф.А., Зайнутдинов С.А., Ахмедов К.С. Исследование сополимеризации винилпирролидона и акриловой кислоты в среде мочевины //Деп. Рукопись № 42877, 79 Деп., Ташкент, 1979. 239 с.

28. Кабанов В.А., Зубов В.П., Семчиков Ю.Д. Комплексно-радикальная полимеризация. М.: Химия, 1987. - 254 с.

29. Copolymerization of methacrylic acide and N—vinylpyrrolidone in aqueous solutions / Ponratham S., Rao S. P. Joshi S. G., et al. // J. Macromol. Sci. Chem.- 1976. — v. 10 A.-p. 1055-1062.

30. О сополимеризации кротоновой кислоты с винилпирролидоном / Ушаков С.Н., Ропачев В.А., Трухманова Л.Б. // Высокомолек. соед. — 1967. — т. 9А. -с. 1807-1813.

31. Радиационная сополимер из ация N-винилпирролидона с кротоновой кислотой / Соловский М.В., Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Нестеров В.В., Боймирзаев А.С., Персинен А.А. // Химия высоких энергий. — 1987. — т. 21.-с. 143-147.

32. Физико-химические свойства трипсина, ковалентно связанного с водорастворимыми поликарбоновыми кислотами / Иванова Г.П., Миргородская О.И., Панарин Е.Ф., Москвичев Б. В. // Биоорг. Химия. — 1977.-т. З.-с. 127-132.

33. Радиационно-химический синтез сополимеров N-винилпирролидона с ундециленовой и олеиновой кислотами / Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Денисов В.М., Кольцов А.И., Персинен А.А. // Химия высоких энергий. — 1988.-т. 22.-с. 211-214.

34. Тенцова А.И., Алюшишин А.Т. Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985. - 253 с.

35. О взаимодействии винилпирролидона с метакриловой кислотой методом электронной спектроскопии / Усманов А.Х., Тураев А.С., Наджимутдинов Ш., Усманов Х.У. // Узбек, химич. журнал. — 1975. № 4. — с. 36-39.

36. Мунихес В.М., Ушакова В.Н., Кирюхин Д.П., Панарин Е.Ф. О влиянии реакции гидролиза и алкоголиза на радиационную сополимер из ацию N-винилпирролидона с кротоновой кислотой. Высокомолек. соед. — 1988. — т. 30(Б). с. 675-677.

37. Радиационная сополимеризация N-винилпирролидона с солями ненасыщенных карбоновых кислот // Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Кирюхин Д.П., Мунихес В.М., Гольданский В.А. // ДАН СССР. 1991. -т. 319.-е. 653-655.

38. Исследование методом ЯМР- 13С сополимеров N-винилпирролидона с акриловой и метакр иловой кислотами / Ушакова В.Н., Денисов В.М.,

39. Кольцов А.И., Панарин Е.Ф., Хачатуров А.С. // Высокомолек. соед. — 1989. т. 31(Б). - с. 345-348.

40. Phenolic poly(acryloylmorpholine)-based bead matrix for solid state phase peptide synthesis / Epton R., Goddard P., Marr G. et al. // Polymer. 1979. - v. 20.-p. 1449-1453

41. Epton R., Hocart S.I., Marr G. A polyacryloylmorpholine-based bead matrix of improved versatility for solid(gel) phase peptide synthesis // Polimer. -1980. -v. 21.-p. 481-48.

42. Fractionation techniques in a hydroorganic environment П. Acryloylmorpholine polymers as a matrix for electrophoresis in hydroorganic solvents / Artoni G., Gianazza E., Zanani M. et al. // Anal. Biochem. 1984. -v. 137. p. 420-428.

43. Aptel P., Fries R., Neel I. Selective transfers through membranes obtained from Lewis Polybases // Membrane permeability, Colloq. — 1961. — p. 119.

44. Ferruti P, Ranucci E. Oligomeric prodrugs // High Performance BiomaterialsA guideline to medical and pharmaceutical applications. Basel, 1992. — p. 539572.j

45. End-functionalysed amphiphilic oligomers based on N-vinylpirrolidone and substituted acrylamides / Ranucci E., Ferruti P., Ushakova V.N. et al. // Theis of the Second Soviet-Iialian Symposium on Polymers. Leningrad. - 1991. - p. 82

46. Andreani I., Salatelli E., Ferruti P. et al. // Synthesis of functionalyzed end-capped N-vinylpirrolidone telomers with potential utility as drug binding materials // J. of bioactive and compatable polymers. 1986. - v. 1. - p. 72-78.

47. Савинов А.Г., Ушакова B.H., Персинен A.A. Синтез и исследование молекулярных характеристик сополимеров N-винилпирролидона с аллил(тио)уксусной кислотой // Высокомолек. Соед. 2002. - т. 44 В. - № З.-с. 520-522.

48. Ушакова В.Н. Радиационная полимеризация гидрофильных мономеров в вводно-органичееких средах. Диссертация на соискание ученой степени доктора наук. С.-Пб.: СПбГТИ (ТУ), 1997. - 324 с.

49. Афиногенов Т.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ, 1993. -264 с.

50. Соловский М.В., Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф., Епанчинцева Е.В., Петухова Н.А. Полимерные комплексы катамина АБ и их биологическая активность // Хим.-фарм. журнал. 1991. - № 4. - с. 40-43.

51. Исследование полимерных комплексов диметилбензолалкиламония / Панарин Е.Ф., Паутов В.Д., Кирпач А.Б., Соловский М.В. // Журнал прикладной химии. 1997. - т. 70. - с. 1364-1370.

52. Синтез и исследование полимерных производных антибиотика грамицидина-С / Соловский М.В., Улбрих К., Копеечек Й. и др. // Журнал прикладной химии. 1994. - т. 67. - с. 847-853.

53. Синтез гидрофильных полимеров, сочетающих антимикробную и репаративную активность в биологических средах // Соловский М.В., Панарин Е.Ф., Денисов М.В., Павлов Г.М., Корнеева Е.В. // Доклады Академии Наук, 1998. - т. 359. - с. 503-506.

54. Caliceti Р, Schiavon О, Veronese FM. Immunological properties of uricase conjugated to neutral soluble polymers // Bioconjug. Chem. 2001. - v. 12. -p. 515-522.

55. Caliceti P, Schiavon O, Veronese FM. Biopharmaceutical properties of unease conjugated to neutral and amphiphilic polymers // Bioconjug. Chem. 1999. -v. 10.-p. 638-646.

56. New synthetic amphiphilic polymers for steric protection of liposomes in vivo / Torchilin VP, Trubetskoy VS, Whiteman KR, Caliceti P, Ferruti P, Veronese FM. //J. Pharm. Sci. 1995. -v. 84. -p. 1049-1053.

57. Recent results on functional polymers and macromonomers of interest as biomaterials or for biomaterial modification / Ferruti P, Ranucci E, Sartore L, Bignotti F, Marchisio MA, Bianciardi P, Veronese FM. // Biomaterials. — 1994. -v. 15.-p. 1235-1241.

58. Розенберг M. Э. Полимеры на основе винилацетата. JI.: Химия, 1983. -176 с.

59. Tran D., Cooke М. S., Newsome P.R. Laboratory evaluation of mouthguard material. Dent. Traumatol. 2001. - v. 17. - 260-265.

60. Quantitative evaluation by image analysis of platelet morphological modifications after contact with polyvinylacetate / Cenni E., Stea S., Cervellati

61. M, Pizzoferrato A., Montanaro L. // Minerva Cardioangiol. 2000. - v. 48. -p. 1-8.

62. Schoneker D.R., DeMerlis C.C., Borzelleca J.F. Evaluation of the toxicity of polyvinylacetate phthalate in experimental animals // Food Chem. Toxicol. — 2003.-v. 41.-p. 405-413.

63. Sarisuta N., Kumpugdee M., Lawanprasert P. Physical structure characterization of theophylline in some acidic film-forming polymers // Drug. Dev. Ind. Pharm. 2000. - v. 26. - p. 687-91.

64. Kumar V., Yang Т., Yang Y. Interpolymer complexation. I. Preparation and characterization of a polyvinyl acetate phthalate-polyvinylpyrrolidone (PVAP-PVP) complex //Int. J. Pharm. 1999. - v. 188. - p. 221-232.

65. Peppas N.A., Gehr T.W.B. Statistical analysis of nitrogen-containing vinyl copolymers. Radiation-induced copolymerization of vinylacetate and N-vinylpirrolidone//J. Appl. Polim. Sci. 1979. - v. 24. - p. 2159-2169.

66. Иванов B.C. Радиационная химия полимеров. Л.:Химия, 1988. - 314 с.

67. Пикаев А.К. Новые разработки радиационной технологии в России // Химия высоких энергий. 1999. - т. 33. - с. 3-11.

68. Кабанов В. Я. Международные симпозиумы «ионизирующие излучения и полимеры» //Высокомолек. Соед. 2000. - т. 42. - с. 135-139.

69. Ковалев Г.В., Синицин А.П., Бугаенко Л.Т. Деструкция и сшивание декстрана при у-радиолизе его водных растворов. // Химия Высоких Энергий. 2000. - т. 34. - с. 3-11.

70. Радиационное структурирование полипропилена в присутствии мономеров, не способных к гомополимеризации / Иванчев С.С., Меш A.M., Ratzsch М., Хайкин С.Я., Виска Н., Hesse A., Reschelt N., Моисеева М.Е. //Высокомолек. соед. 2001. - т. 43. - с. 566-571.

71. Кичикина Г.А., Кирюхин Д.П., Баркалов И.М. Радиационная криополимеризация кетена. //Высокомолек. соед. 2002. - т. 44. - с. 10691073.

72. Луховицкий В.И., Карно А.И., Корнеев Ю.Н. Радиационная полимеризация стирола в высококонцентрированных гелеобразных эмульсиях. Высокомолек. соед. 2002. - т. 44. - с. 382-388.

73. Особенности радиационной прививки винилсилоксанов к полипропилену. Иванчев С.С., Меш A.M., Ratzsch М., Хайкин С.Я., Виска Н., Hesse А. // Высокомолек. соед. 2001. - т. 43. - с. 793-798.

74. Затикин Л.Л., Кабанов В.Я. Использование радиационной прививочной полимеризации для получения модифицированного полиэтилена с гидразидными группами // Химия высоких энергий. 1997. - т. 31. - с. 911.

75. Штанько Н.И., Кабанов В.Я., Апель П.Ю. Использование радиационной прививочной полимеризации для получения полимерных трековых мембран с температурнорегулируемой проницаемостью // Химия высоких энергий. 1999. - т. 33. - с. 23-28.

76. Синтез гомополимеров на основе акрилоилморфолина и исследование их молекулярно-конформационных характеристик / Киппер А.И., Савинов А.Г., Валуева С.В., Ушакова В.Н. // Высокомолек. Соед. 2003. - т. 45 В. -№ 3. — с. 100-103.

77. Савинов А.Г., Ушакова В.Н. Изучение процесса радиационной сополимеризации акриоилморфолина с непредельными карбоновыми кислотами // Высокомолек. Соед. 2003. -т. 45 В. - № 5. - с. 115-118.

78. Chakrabarty Sh., Rao М.Н., Moorthy P.N. Polymerization of Methacrylamide in Aqueous Solution // Radiat. Phys. Chem. v.38. - № 2. - p. 185-189.

79. Долматов C.A., Полак JI.C. Кинетика радиационной аллиловой полимеризации I. //Кинетика и катализ. 1965. -т. 6. - с. 797-801.

80. Долматов С.А., Полак JI.C. Кинетика радиационной аллиловой полимеризации И. // Кинетика и катализ. 1966. -т. 7. - с.27-32.

81. Синтез и исследование некоторых реакционноспособных сополимеров аллильных мономеров / Штильман М.И., Коршак В.В., Залукаева Т.П. и др. // Тез. докл. VII междунар. симпозиума «Макро-80»-Варна (НРБ).-1980. с. 7.

82. Исследование радикальной полимеризации новых N-замещенных метакриламидов / Мусаев У.Н., Бабаев Т.М., Азимов А.А. и др. // Физиологически активные вещества. Сб. Трудов Таш. ГУ.-Ташкент, 1976. - с. 33-54.

83. Musaev U.N. Radiation-Induced Polimerization of Monoethers Prepared from Anabasine Piperidine and Their Derivatives // Acta Chim., Acad. Sci. Hunger. -1971.-v.64.-p. 403-406.

84. Своллоу А. Радиационная химия органических соединений. М.:ИЛ, 1963.-408 с.

85. Spinks J.W.T., Woods R.J. An Introduction to Radiation Chemistry. 1976.-Wiley Interscience, N.Y. - 93 p.

86. Tabata Y., Ito Y., Tagawa S. Handbook of Radiation Chemistry. Florida: CRC Press.-l 988.-740 p.

87. Рузовская И.Н., Шейнкер А.П., Абкин А.Д. О механизме радиационной полимеризации метил акр илата // Радиационная химия полимеров: Сб. научн. трудов. М.: Наука, 1966. - с. 92-96.

88. Chapiro A., Mankowski Z. Sur un «Effet de Matrice» dans la Polimerisation de PAcrylonitrile en Masse // Europ. Polimer J.- 1978. v. 14. - p. 15-21.

89. Chapiro A., Mankowski Z. Influence des Solvants a sur Assosiations Moleculaires et sur la cinetique de Polymerisation de L'Acrylonitrile. Precisions Supplementaires sur 1* «Effet de Matrice» // Europ. Polymer J.-1981. v. 15. -p. 457-473.

90. Chapiro A., Dulieu J., Influence of Solvents on the Molecular Associations and on the Radiation Initiated Polymerization of Acrylic Acid // Europ. Polymer J. -1977.-v. 13.-p. 563-577.

91. Ansarian M., Chapiro A., Mankowski Z. // Sur Une Exaltation de Leiffet de Matrice Lors de la Polymerisation de Locide Acryligue Dans Certains Melanges Ternaires // Europ. Polymer J. 1981. - v. 17. - p. 823-838.

92. Шур А.И. Высокомолекулярные соединения. M.: Высшая школа, 1971.-518 с.

93. Багдасарьян Х.С. Теория радикальной полимеризации. М.: Наука, 1966. - 623 с.

94. Иванчев С.С. Радикальная полимеризация. Л.: Химия, 1985. - 247 с.

95. Алфрей Т., Борер Д., Марк Г. Сополимеризация. М.: ИЛ, 1953.-266 с.

96. Controlled Radical Polymerization / Gaynor S., Grezta D., Mardare D.e.a. // J. Makromol. Sci. 1994. - v. 31 A. - p. 1561-1578.

97. Семчиков Ю.Д., Громов В.Ф., Телешов Э.Н. Макромолекулярные эффекты в радикальной полимеризации // Высокомолек. соед. 1991. - т. 33 А.-с. 1428-1431.

98. Иванчев С.С., Павлюченко В.Н. Кинетические неоднородности процессов радикальной полимеризации // Успехи химии. — 1994 .- т. 63. -с. 700-718.

99. Громов В.Ф., Бую Е.В., Телешов Э.Н. Особенности радикальной полимеризации водорастворимых мономеров // Успехи химии. 1994. - т. 63. - с. 530-542.

100. Радикальная теломеризация / Фрейдлина Р.Х., Величко Ф.К., Злотский С.С. и др. // М: Химия, 1988. - 288 с.

101. Panajkar М., Rao К.Н. Effect of Solvents in Radiation Induced Polymerization of Vinylidene Chloride 21 //Radiat. Rhys. Chem. 1983. - v. 2. -p. 419-425.

102. Михальченко Г.А. Радиационная химия. т. 2. - JI.: ЛТИ им. Ленсовета, 1975. - 145 с.

103. Пшежецкий С.Я. Механизм радиационно-химических реакций.- М.: Химическая литература, 1962. с. 239-245.

104. Hetcher J.W., Richards P.J., Seddon W.A. Pulse Radiolysis of Ethanol // Canad.J.Chem. 1970. - v. 48. - p. 1645-1650.

105. Пикаев A.K. Современная радиационная химия. Радиолиз газов и жидкостей. М.: Наука, 1986. - 439 с.

106. Харт Эд.Дж., Анбар М. Гидратированный электрон. М.: Атомиздат, 1973.-280 с.

107. Аллен А.О. Радиационная химия воды и водных растворов. М.: Госатомиздат, 1963.-203 с.

108. Михальченко Г.А. Радиолиз воды и водных растворов. Химическая дозиметрия: Текст лекций / Л.: ЛТИ им. Ленсовета. 1989. - 59 с.

109. Jonach Ch.D., Barlets D.M., Chernovitz A.C. Primary Processes in the Radiation Chemistry of Water //Radiat.Phys.Chem. 1989. - v. 34.-p. 145-157.

110. Пикаев A.K. Сольватированный электрон в радиационной химии. М.: Наука, 1982.-462 с.

111. Пикаев А.К., Кабакчи С.А. Реакционная способность первичных продуктов радиолиза воды. М.: Энергоатомиздат, 1982.-201 с.

112. Бугаенко Л.Г., Кузьмин М.Г., Полак Л.С. Химия высоких энергий. М.: Химия, 1988.-365 с.

113. Бугаенко В.Л., Бяков В.М. Количественная модель радиолиза жидкостей: воды и разбавленных водных растворов водорода, кислорода и перекиси водорода. М.: Энергоатомиздат, 1991. - 24 с.

114. Бугаенко В.JI., Бяков В.М. Количественная модель радиолиза жидкой воды и разбавленных водных растворов водорода, кислорода и перекиси водорода. Формулировка модели // Химия высоких энергий. — 1998. т. 32.-с. 407-414.

115. Состояние и перспективы использования радиационно-технологических установок в народном хозяйстве / Коньков Н.Г., Брегер А.Х., Джагацпанян Р.В. и др. // Изотопы в СССР. М.: Атомиздат, 1980.- N 59. с.116-129.

116. Туманян М.А., Каушанский Д.А. Радиационная стерилизация. М.: Медицина, 1974. -215 с.

117. Почапинский В.И. О возможности применения в производстве антибиотиков метода радиационной стерилизации лекарственных препаратов от микроорганизмов / Химико-фармацевтическое производство: обзорная информация. М.: ВНИИСЭНТИ. - 1991.- N5-6.-32с.

118. Сараева В.В. Окисление органических соединений под действием ионизирующего излучения. М.: МГУ, 1991. — 264 с.

119. Высоцкая Н.А. Роль химии в охране окружающей среды. Киев: Наукова Думка, 1989.-230с.

120. Пикаев А.К. Дозиметрия в радиационной химии. М.: Наука, 1985. — 312 с.

121. Голубев Б.П. Дозиметрия и защита от ионизирующих излучений. М.: Энергоатомиздат, 1986. - 464с.

122. Петросянц A.M. Атомная энергия в науке и промышленности. М.: Энергоатомиздат. 448 с.

123. Fiti M., Moraru R., Poute C. Radiation Polymerization of Acrylamide in Aqueous Solutions // Proceedings of the 5-th Tihany Symposium on Radiation Chemistry. Budapest. - 1983. - v. 2. - p. 731-738.

124. Жесткова Г.П., Мисевич B.C., Котов A.B. Действие у-излучения 60Co на водные растворы акр ил амида // Химия высоких энергий. 1988. - т. 22. - с. 19-21.

125. Радикальная полимеризация водорастворимых мономеров в различных растворителях / Громов В.Ф., Богачев Ю.С., Буне Е.В. и др.// ДАН СССР. -1989.-т. 309.-с. 871-874.

126. Georgiev G., Konstantinov С., Kabainov V. Role of the Charge-Transfer Complexes during the Copolymerization of N-Vinylpyrrolidone and Maleic Anhidride // Macromolecules. 1992. - v. 25. - p. 6302-6308.

127. Нгуен Т., Макаров И.Е., Пономарев A.B. Кинетика реакций сольватированного электрона с триметилсиланом и N-винилпирролидоном // Химия высоких энергий. -1991. т. 25. - с. 474-475.

128. Chapiro A. Peculiar Aspects of the Free-Radikal Polymerization of 1-Vinylimidazole // Radiat. Phys. Chem. 1992. - v. 40. - p. 89-93.

129. Chapiro A., Goldfeld-Freilet D., Perichon J. Influence de la Temperature sur Les Associations Moleculaires et sur la Polymerisation de T'Acide Acrylique En Solution // European Polym J. 1975. - v. 11. - p. 515-521.

130. Chapiro A., Prec L., Russo S. Polymerisation Radiochimique de F'acide Isopropylique et le Dimethylformamide // European Polym J. 1974. - v. 10. -p. 71-75.

131. Chapiro A., Trung Le D. Copolymerisation a 1 etat Cristalle des Acrylique et Methacrylique //European Polym. J. 1978. - v. 14. - p. 393-401.

132. Ali-Miraftab S., Chapiro A., Mankowski Z. Polymerisation Purement Thermique de l'Acide Acrylique en Masse et en Solution // European Polym J. -1981.-v. 17.-p. 1197-1203.

133. Chapiro A., Mankowski Z., Renauld N. Copolymerisation Radiochemique de l'Acide Acrylique avec L1 Acide Methacrylique en Masse et en Solution // European Polym J, -1977. v. 13. - p. 401-407.

134. Influence Des Associations Moleculaires Sur La Copolymerisation De L'Acide Acrylique avec L'Acide Methakrilique et avec L'Acrylate de Methyle / Ali-Miraftab S., Ansorian M., Chapiro A., Mankowski Z.// European Polym. J.- 1981. v. 17.-p. 947-952.

135. Atobe I., Takata., Eildo T. Polymerization Behaviour of the Novel Vinyl Monomers Containing Pyrrolidone Moieties //Macromolecules. 1993. - v. 26.- p. 3004-3008.

136. O'Shaugnessy G.Yu. Autoasseleratiopn in Free Radikal Polymerization. 1. Conversion//Macromolecules. 1994. - v. 27. - p. 5067-5078.

137. Cherwinski W.K. Solvent Effect on Free-Radical Polymerization. 3. Solvent Effect on Polymerization Rate of Methylmethacrylate and N-Vinylpyrrolidone // Macromol. Chem. -1992. v. 193. - p. 359-368.

138. Сольватация водорастворимых полимеров в водных растворах / Громов В.Ф., Богачев Ю.С., Бунэ Е.В. и др. // Высокомолек. соед. 1991. - т. ЗЗА. -с. 1464-1467.

139. Radical Polimerization of Water-Soluble Monomers in Various Solvents / Gromov V.F., Bogachev Yu.S., Bune Ye.V., e.a. // European Polim J. 1991. -v. 27.-p. 505-508.

140. Senogles E., Thomas R.A. Hydrogen Bonding Effects in the Polymerization of N-Vinilpyrrolidone //J. Of Polymer Sci., Polym. Lett. Ed. 1978. - v. 16. - p. 492-493.

141. Schulz D.N. Water-Soluble Polymer Synthesis: Theory and Practice. Polym. Prepr. 1989. - v. 30. - p. 329-330.

142. Наволокина P.A., Зильберман E.H., Кирина M.A. Влияние среды на сополимеризацию метакриловой кислоты и метилметакрилата до высоких конверсий // Высокомолек. соед. 1987. - т. 29А. - с. 1123-1127.

143. Tamura H., Tanaka M., Murata N. Polymerization by the Active Species Produced from the Charge Transfer Complex V. The thermal Copolymerization of N-Vinylpyrrolidone and Methylmethacrylate // Bull. Chem. Soc. Japan -1969.-v. 42.-p. 3042-3044.

144. Аскаров M.A., Мухитдинов H.A., Назаров А. Полимеризация аминоакрштатов. Ташкент: ФАН, 1977. - 176 с.

145. Oleiniczak J., Rosiak J., Charlesby A. Gel/Dose Curves for Polymers Undergoing Simultaneous Cross-Linking and Scission // Radiat. Phys. Chem. -1991.-v. 38.-p. 113-118.

146. Al-Issa M.A., Huglin M.B. Some Properties of Siloxanyl Methacrylate-N-Vinylpyrrolidone Copolymers Produced by y-Irradiation // Radiat. Phys. Chem. 1990. -v. 36. -p. 565-569.

147. Rosiak J., Oleiniczak J., Pekala W. Fast Reaction of Irradiated Polymers Crosslinking and Degradation of Polyvinylpyrrolidone // Radiat. Phys. Chem. -1990.-v. 36. p. 747-755.

148. Davis J.E., Senogles E. y-Irradiation of N-Vinylpyrrolidin-2-one and Poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) //Austr. J. Chem. 1981. - v. 34. - p. 1429-1431.

149. Davis J.E., Sangster D.F., Senogles E. Pulse Radiolysis of Agueous Solutions of N-Vinylpyrrolidin-2-one and Poly(N-vinylpyrrolidin-2-one) // Austr. J. Chem. 1981. - v. 34. - p. 1429-1431.

150. Davis Th.P., Huglin M.B. Studies of Copolymers Hydrogels of N-Vinyl-2-pyrrolidone with 2-Hydroxyethyl Methacrylate // Macromolecules. 1989. - v. 22.-p. 2824-2829.

151. Burczak K., Oleiniczak J., Pekala W. Materialy Polimerowe do Colow Brome Dycznychljtryzymy wane Radiacyjnymi. II Polimeryzacja Radiacyjna Akryloamidu о N-Vinylpyrrolidone // Polimery w Medicynie. 1987. - v. 17. -p. 99-116.

152. Darvis D., Hilmy N., Hardinhsih L., Erlinda T. PoIy(N-vinylpyrrolidone)hydrogels. 1. Radiation Polymerization and Cross-linking of N-Vinylpyrrolidone//Radiat. Phys. Chem. 1993. - v. 42. - p. 907-910.

153. Determination of Gelation doses of Gamma-Irradiated Hydrophilic Polymers by Different Methods / Yigit F., Tekin N., Erkan S., Guven O. // Radiat. Phys. Chem. 1994. - v. 43. - p. 323-327.

154. Zhu S., Hamielec A.E. Modelling of Free-Radical Polymerization with Cross-linking: Monoradical Assumtion and Stationary-State Hypothesis // Macromolecules. 1993. - v. 26. - p. 3131-3136.

155. Реакция винилпирролидона с растворителем в присутствии кислоты в водных и спиртовых растворах / Денисов В.М., Ушакова В.Н., Кольцов А.И., Панарин Е.Ф. // Журнал прикладной химии. — 1995. т. 62. — с. 660664.

156. Hydrodynamic properties of poly(l-vynil-2-pirrolidone) molecules in dilute solutions / Pavlov G.M., Panarin E.F., Korneeva E.V., Kurochkin K.V., Baikov V.E., Ushakova V.N. //Macromol. Chem. 1990. - v. 191. - p. 2889-2899.

157. Радиационная полимеризация N-винилпирролидона в массе и водных растворах и исследование молекулярных характеристик поливинилпирролидона / Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Кирюхин Д.П., Мунихес В.М., Лелюх А.И., Ульянова Н.Н., Барановская И.А., Кленин

158. C.И. //Высокомолек. соед. -1991. -т. 33. с. 2151-2157.

159. Особенности кинетики радиационной полимеризации N-винилпирролидона в вводно-спиртовых растворах / Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Кирюхин Д.П., Мунихес В.М., Лелюх А.И. // Химия высоких энергий. 1992. - т. 26. - с. 216-220.

160. Radiation induced polymerization of N-vinylpirrolidone in bulk, in aqueous and alcohol solutions / Panarin E.F., Ushakova V.N., Leliukh A.I., Kiriukhin

161. D.P., Munikhes V.M. //Radiat. Phys. Chem. 1994. - v. 34. - p. 509-513.

162. Лелюх А.И., Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф. Радиационно-инициированная полимеризация N-винилпирролидона в присутствии перекиси водорода // Журнал прикладной химии. 1995. - т. 68. - с. 17001712.

163. Радиационная сополимеризация N-винилпирролидона с этиловым эфиром кротоновой кислоты / Персинен А.А., Ушакова В.Н., Гудайтис

164. A.А., Михальченко Г.А. // Межвузовский сб. научн. Трудов «Исследования в области радиационного материаловедения» Л., ЛТИ, 1987.-с. 54-61.

165. Панарин Е.Ф., Ушакова В.Н. Сополимеры N-винилпирролидона как носители биологически активных веществ // Сб. статей «Полимеры медицинского назначения» М.: ИНХС АН СССР, 1988.-е. 66-95.

166. Патент № 15773233 от 08.10.93 (Россия). Сополимеры N-винилпирролидона с кротоновой кислотой в качестве вещества, обеспечивающего иммунный ответ, и способ получения таких сополимеров / Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Кирюхин Д.П., Мунихес

167. B.М., Баркалов И.М., Афиногенов Г.А.

168. Патент № 16073598 от 08.10.93 (Россия). Способ получения водорастворимых солей четвертичных аммониевых оснований и сополимеров N-винилпирролидона с непредельными кислотами / Панарин

169. Е.Ф., Ушакова В.Н., Кочеткова И.С., Денисов В.М., Персинен А.А., Болонина JI.H., Паньшин А. Г., Афиногенов Г.Е.

170. Радиационная сополимеризация N-винилпирролидона с солями ненасыщенных карбоновых кислот / Ушакова В.Н., Панарин Е.Ф., Кирюхин Д.П., Мунихес В.М., Гольданский В.А. // ДАН СССР. 1991. -т. 319.-с. 653-655.

171. Долматов С.А., Полак JI.C. Кинетика радикальной аллиловой полимеризации. — М.: Химия, 1977. — 235 с.

172. Штилькерн М.И., Брездзь С.П., Рашидова С.Ш., Тапшуханядов Р.И. Радиационная полимеризация и сополимеризация моноалл ильных соединений. М.: МХТИ им. Д.И. Менделеева, 1985. - с. 127.

173. Кумар М.В., Мастерова Е.К. О реакционной способности аллиловых мономеров // Сборник статей. -М: МГУ, 1978. с. 59.

174. Влияние комплексообразователей на полимеризацию аллильных мономеров / Куликова В.Ф., Савинова И.В., Зубов В.П. и. др. // Высокомолек. соед. 1977. - т. 9А. - с. 299-302.

175. Об эффективности радиационно-химического синтеза сополимеров N-винилпирролидона с аллиловым спиртом / Соловский М.В., Гудайтис А.А. Панарин Е.Ф. и др. // Химия высоких энергий. — 1991. т. 25. -1991.

176. Ушакова В.Н. Радиационно-химический синтез функциональных сополимеров N-винилпирролидона — носителей биологически активных веществ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата наук. — Л.: ИВС РАН, 1987. 140 с.

177. Rayleigh. On the light from the sky, Its polarization and colour // Cambridge, University Press, Scientific Papers. 1890. -Bd. 1. - p. 87-110.

178. Rayleigh. On the electromagnetic theory of light // Cambridge, University Press, Scientific Papers. 1899. - Bd. 1. - p. 518-536.

179. Rayleigh. On the transmission of the light through an atmosphere containing small particles in suspension, and on the origin of the blue of the sky // Cambridge, University Press, Scientific Papers. 1909. - Bd. 4. - p.397-405.

180. Smoluchowski M. V. Molekular-Kinetishe Theorie der Opaleszens von Gasen in Kritishen Zustande, sowie einiger Vermandter Ersheinuugen // Ann. Phys. 1908. -B. 25, № 2. - s. 205-226.

181. Einstein A. Theorie der Opaleszens von homogenen Flussigkeiten und Flussigkets — gemischen in der Nahe des kritische Zustandes // Ann. Phys. — 1910. -B. 33.-s. 1275-1298.

182. Debye P. Light scattering in solutions // J. Appl. Phys. 1944. - v. 15. - p. 330-342.

183. Zimm В. H. The scattering of light and the radial distribution function of high polymer solutions // J. Chem. Phys. -1948. v. 16. - p. 1093-1099.

184. Эскин В. E. Рассеяние света растворами полимеров и свойства макромолекул. JL: Наука, 1986. — 288 с.

185. Schmidt М. In: Dynamic light scattering. The method and some applications, ed. by Brown W. Clarendom Press, Oxford, 1993. - 376 p.

186. Волькенштейн M. В. Конфгурационная статистика полимерных цепей. М: Изд-во АН СССР, 1959. - с. 466.

187. Stockmayer W. Н., Fixman М. F. On the estimation of unperturbed dimensions from intrinsic viscositites // J. Polym. Sci., pt. C. 1963. - № 1. - p. 137-141.

188. Kuhn W. Uber die Gestalt faderformiger Molecule in Losungen // Kolloid Ztschr. 1934. - Bd. 68. - № 1. - s. 2-15.

189. Брянцев Б.И. Определение молекулярных масс и молекулярно-массового распределения для крововзаменителей И Химико-фармацевтический журнал. — 1983. — № 6. с. 1006-1016.

190. Прикладная инфракрасная спектроскопия / Под ред. Кендала. — М.: Мир, 1970.-376 с.

191. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. — Л.: Химия, 1983. 263 с.

192. Эмсли Дж., Финей Дж., Соткилф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. — М: Мир, 1968. —т. 1. 630 с.

193. Эмсли Дж., Финей Дж., Соткилф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М: Мир, 1968. - т. 2.-468 с.

194. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии. -М.: Химия, 1971.-374 с.

195. Руководство к практическим работам по химии полимеров / Под ред. Иванова B.C. Л.: Изд-во ЛГУ. - 1982. - 173 с.

196. Краткий справочник химика / Под ред. Некрасова Б.В. М.: Изд-во хим. лит. - 1954. - 560 с.

197. Цветков В.Н., Эскин В.Е., Френкель С .Я. Структура макромолекул в растворах. М., Наука, 1962, - 719 с.

198. J. Brandrup and Е.Н. Immergut. Polymer Handbook. Published by John Wiley & Sons, Inc. 1974.-312 p.